Cell Rep：细胞分裂“翻车”现场！科学家找到让癌细胞“自毁”的关键搭档

如果把细胞分裂比作一场精密的阅兵仪式，那染色体就是必须整齐列队的士兵；任何“站错位置”的情况都可能导致严重后果—比如癌症。据统计，全球每年新发癌症病例约2000万，因染色体不稳定导致的肿瘤增殖、转移是许多患者治疗失败的主要原因之一。在细胞分裂过程中，染色体必须准确地排列在细胞的“赤道”上，这一过程被称为“染色体中板聚合”（chromosome congression），如果排列出错就会引发染色体不稳定，进而推动肿瘤的发生与发展。尽管科学家早已知道“动粒”（kinetochore）是调控这一过程的关键结构，但由于参与蛋白众多、功能重叠，其具体机制一直扑朔迷离。

日前，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“KIF18A promotes chromosome congression in cooperation with CENP-E downstream of CENP-C”的研究报告中，来自大阪大学等机构的科学家们通过研究揭开了染色体排列背后的“双保险机制”，并意外找到了一种可能精准狙杀癌细胞的治疗策略。简单来说，研究人员发现，两个名为KIF18A和CENP-E的“马达蛋白”在细胞分裂早期是“最佳搭档”，其能共同协作从而确保染色体整齐排列；一旦其中一个“掉链子”，另一个还能顶上；但如果两个同时“罢工”，细胞就会陷入分裂灾难——直接死亡。

文章中，研究人员采用了一种非常巧妙的策略，他们先制造了一种动粒功能“半残”的细胞（通过CENP-C突变），然后用CRISPR基因编辑技术进行全基因组筛选从而寻找哪些基因的缺失会让这种细胞活不下去，结果KIF18A基因脱颖而出；进一步追踪发现，这些细胞里另一个马达蛋白CENP-E的水平也明显偏低。原来KIF18A和CENP-E在功能上互为“备胎”，共同负责在细胞分裂早期把染色体“拉”到正确位置。

换句话说，在CENP-E本就低的癌细胞里，如果再抑制KIF18A就等于同时拆掉了两条“保险丝”，细胞分裂彻底“翻车”且癌细胞只能走向死亡。这项研究最令人兴奋的地方在于，其不只揭示了基础生命现象的机制，更指向了一条全新的癌症治疗路径。研究人员发现，那些对KIF18A抑制剂特别敏感的癌细胞，本身CENP-E的表达量就很低；这意味着，CENP-E可以作为一个“生物标志物”用来筛选哪些患者适合接受KIF18A靶向治疗。

基于CRISPR筛选鉴定与CENP-C^ΔM12BD突变产生合成致死效应的基因

更妙的是，如果开发出能同时抑制KIF18A和CENP-E的药物，或许就能形成“组合拳”，在更广泛的癌细胞中诱发“合成致死”效应且能大大提高治疗效果。尽管目前KIF18A抑制剂尚在临床前研究阶段，但这项研究为我们提供了一个清晰的策略，通过识别肿瘤中的特定蛋白缺陷，研究人员就可以设计出更精准、更个性化的治疗方案。

就像“定向爆破”，只炸毁目标建筑而不伤及周边。未来，科学家们或许能通过检测肿瘤样本中CENP-E的水平来判断患者是否适合接受KIF18A靶向药，甚至开发联合疗法从而让癌细胞在“双蛋白封锁”中彻底崩溃。这项研究不仅让我们对染色体排列的分子机制有了更深的理解，也揭示了一种潜在的新型抗癌策略，即利用癌细胞内部固有的“蛋白缺陷”对其进行精准狙击。

也许在不久的将来，你的CENP-E水平偏低，适合使用KIF18A抑制剂会成为肿瘤医生对患者说出的又一剂希望处方；而我们也离“让癌症变成可控慢性病”的梦想更近了一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jiahang Miao，Masatoshi Hara，Kuan-Chung Su, et al. KIF18A promotes chromosome congression in cooperation with CENP-E downstream of CENP-C. Cell Reports,2025, DOI:10.1016/j.celrep.2025.116515.